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Fin dagli inizi le ricerche dell'Istituto sono state guidate dalla ricchezza e dal vasto orizzonte temporale e transregionale del materiale documentario conservato negli archivi e nelle biblioteche del Vaticano e dell'Italia. Il DHI promuove un approccio interdisciplinare e transepocale. Il suo fulcro di interesse è ancorato alla ricerca storica e musicologica sull'Italia, ma nel contesto dei correnti dibattiti sul piano teorico e metodico, e di fronte alle sfide poste dalla politica della scienza, esso contempla in misura crescente anche quesiti transregionali, assume prospettive comparative e affronta tematiche poste dalla storia delle relazioni. Si considera la penisola nei suoi nessi europei e nei suoi intrecci sul piano della storia globale, si pongono interrogativi rivolti ai complessi assetti spaziali che riguardano in particolare l'Europa meridionale e l'area mediterranea. Il DHI dà un contributo originale alle Digital Humanities con lo sviluppo di programmi, adottati soprattutto all'interno della ricerca di base per creare banche dati e realizzare edizioni, aprendo in questa maniera nuove prospettive di ricerca.