Seit seinen Anfängen sind die Forschungen des Instituts bestimmt durch den Reichtum und den weiten zeitlichen und überregionalen Horizont der Überlieferungen in den Archiven und Bibliotheken des Vatikans und Italiens. Das DHI ist einem epochenübergreifenden, interdisziplinären Forschungsverständnis verpflichtet. Sein Schwerpunkt in der historischen und musikhistorischen Italienforschung wird, in der Auseinandersetzung mit aktuellen Theorie- und Methodendebatten und gegenwärtigen wissenschaftspolitischen Herausforderungen, verstärkt in komparativen, beziehungsgeschichtlichen und transregionalen Perspektiven weiterentwickelt. Dabei wird Italien in europäische und globalgeschichtliche Relationen gestellt und zum Tragen kommen Fragestellungen, deren übergreifende Raumbezüge sich vor allem auf Südeuropa und den Mittelmeerraum richten. Das DHI engagiert sich mit eigenen Entwicklungen in den Digital Humanities, die insbesondere im Bereich der Grundlagenforschung, in der Erstellung von Datenbanken und Editionen, zur Anwendung kommen und dort neue Forschungsperspektiven eröffnen.